{"id":1329,"date":"2021-08-05T19:02:17","date_gmt":"2021-08-05T22:02:17","guid":{"rendered":"http:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/?p=1329"},"modified":"2021-08-05T19:14:07","modified_gmt":"2021-08-05T22:14:07","slug":"mineria-de-datos-en-neurociencias-relacionando-genetica-y-anatomia-del-cerebro","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/?p=1329","title":{"rendered":"Miner\u00eda de datos en neurociencias: Relacionando gen\u00e9tica y anatom\u00eda del cerebro"},"content":{"rendered":"

Por Ing. Guillermo Poblete<\/strong> (Mg. en miner\u00eda de datos y descubrimiento del conocimiento, UBA. Consultor en ciencia de datos, The Menninger Clinic<\/em>).<\/p>\n

En el campo de estudio de las neurociencias, las patolog\u00edas psiqui\u00e1tricas suelen ser estudiadas desde el punto de vista gen\u00e9tico y tambi\u00e9n a partir de estudios por im\u00e1genes del cerebro. Pero existen escasos m\u00e9todos que combinen ambos enfoques para intentar responder a nuevos interrogantes en el \u00e1rea de la salud mental. Junto con el Dr. Ramiro Salas (Baylor College of Medicine, Houston Texas) nos propusimos desarrollar una nueva herramienta destinada a relacionar los resultados obtenidos en ambas \u00e1reas de estudio y que ha sido publicada recientemente en Journal of Neuroscience Methods, una prestigiosa revista en m\u00e9todos aplicados a las Neurociencias[1].<\/p>\n

\u00bfQu\u00e9 es PGL?<\/h3>\n

Nuestro trabajo, denominado PGL<\/em> (Process Genes List<\/em>) y desarrollado en lenguaje R, result\u00f3 en un software que posee dos m\u00e9todos principales. El primero, denominado GetROIs<\/em> es capaz de recibir una lista de genes relacionados con una patolog\u00eda psiqui\u00e1trica y, tras ser procesada por PGL<\/em>, entrega como resultado una lista de diez regiones del cerebro ordenadas por importancia posiblemente relacionadas con la misma enfermedad. El segundo m\u00e9todo, denominado GetGenes<\/em>, permite el ingreso de una lista de regiones del cerebro de inter\u00e9s y de una lista de genes (ambas de inter\u00e9s para una misma patolog\u00eda psiqui\u00e1trica) ofreciendo como resultado una lista ordenada por importancia de aquellos genes posiblemente m\u00e1s relevantes a estudiar para la patolog\u00eda en cuesti\u00f3n, dentro de las regiones del cerebro de inter\u00e9s. En el sitio web www.brainai.science<\/a> podr\u00e1n acceder a la versi\u00f3n online de PGL, su c\u00f3digo fuente, datos utilizados y resultados obtenidos, as\u00ed como la forma de contacto con sus desarrolladores.<\/p>\n

\u00bfPara qu\u00e9 sirve?<\/h3>\n

La principal utilidad de integrar ambos campos de las neurociencias, estudio por im\u00e1genes y gen\u00e9tica, es reducir la complejidad del escenario de estudio. En t\u00e9rminos de miner\u00eda de datos, esto significa reducir la dimensionalidad del conjunto de datos a estudiar, o sea minimizar la cantidad de variables con las cuales trabajar. Utilizando PGL<\/em>, diversos grupos cient\u00edficos usan informaci\u00f3n sobre gen\u00e9tica para acotar el problema de estudiar im\u00e1genes del cerebro a solo unas pocas regiones entre varios cientos disponibles. Por otro lado, tambi\u00e9n pueden reducir la cantidad de genes a estudiar, priorizando as\u00ed a los posiblemente m\u00e1s relevantes.<\/p>\n

\u00bfC\u00f3mo funciona?<\/h3>\n

A fin de combinar el estudio anat\u00f3mico del cerebro con su gen\u00e9tica, PGL<\/em> centra su funcionamiento en la utilizaci\u00f3n del Allen Human Brain Atlas<\/em>[2]. Este proyecto realiz\u00f3 el diseccionado, toma de muestras y an\u00e1lisis gen\u00e9tico de cada regi\u00f3n, de seis cerebros humanos provenientes de donantes sanos sin patolog\u00edas psiqui\u00e1tricas reportadas, obteniendo el nivel de expresi\u00f3n g\u00e9nica para cada una de las muestras. Utilizando esta base de datos, nuestra herramienta lleva adelante un proceso de selecci\u00f3n de variables a fin identificar las regiones y genes m\u00e1s significativos.<\/p>\n

Para identificar regiones del cerebro de inter\u00e9s, implementamos una funci\u00f3n denominada GetROIs que se apoya en cuatro m\u00e9todos distintos: La prueba estad\u00edstica Wilcoxon<\/em>, y los algoritmos de clasificaci\u00f3n Random Forest, <\/em>m\u00e1quinas de vector de soporte y agrupamiento por vecinos m\u00e1s cercanos. La idea tras el uso de m\u00faltiples y diversos m\u00e9todos, es realizar una votaci\u00f3n ponderada para determinar las variables (genes y\/o regiones del cerebro) m\u00e1s importantes mediante diferentes criterios de b\u00fasqueda.<\/p>\n

Usando Wilcoxon<\/em>, evaluamos la diferencia en la distribuci\u00f3n de la expresi\u00f3n g\u00e9nica de aquellos genes que forman parte de la hip\u00f3tesis del investigador, versus el resto de los genes para cada una de las regiones del cerebro presentes en el atlas. Aquellas regiones en las que se encuentre una diferencia (se descarte la hip\u00f3tesis nula), ser\u00e1n consideradas posibles regiones del cerebro de inter\u00e9s para el investigador. En cuanto a los tres m\u00e9todos clasificatorios, usando los datos provenientes del atlas, marcamos como positivos aquellos genes presentes en la hip\u00f3tesis y como negativos al resto. Luego, determinamos cu\u00e1les son las mejores variables (regiones del cerebro) para clasificar ambos tipos de genes con dichos m\u00e9todos.<\/p>\n

Para identificar los genes m\u00e1s interesantes, dentro de un grupo mayor de genes hipot\u00e9ticamente relacionados a una patolog\u00eda psiqui\u00e1trica que involucra un conjunto de regiones del cerebro, usamos solo el m\u00e9todo Random Forest<\/em>. Esto se debe a que, usualmente, el investigador ya logr\u00f3 acotar el n\u00famero de regiones del cerebro a estudiar, usando el m\u00e9todo GetROIs <\/em>junto a estudios estad\u00edsticos de im\u00e1genes del cerebro sobre sus propios individuos.<\/p>\n

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Figura 1. Diagrama representativo de las dos funciones principales de PGL, GetROIs y GetGenes<\/p><\/div>\n

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Figura 2. Diagrama de flujo de la funci\u00f3n GetROIs para identificar regiones del cerebro de inter\u00e9s<\/p><\/div>\n

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Figura 3. Diagrama de flujo de la funci\u00f3n GetGenes para identificar genes de inter\u00e9s<\/p><\/div>\n

Caso de uso real<\/h3>\n

Inicialmente, PGL <\/em>se dise\u00f1\u00f3 para aplicarse en una investigaci\u00f3n puntual, destinada a identificar aquellos genes relevantes relacionados con la propensi\u00f3n a cometer intentos de suicidio. Partiendo de un conjunto de 130 genes relevantes, extra\u00eddos de un estudio gen\u00e9tico GWAS<\/em> en pacientes bipolares con propensi\u00f3n a suicidio, el trabajo completo se desarroll\u00f3 de la siguiente manera:<\/p>\n

    \n
  1. Utilizamos el m\u00e9todo GetROIs<\/em> para identificar aquellas regiones del cerebro posiblemente relacionadas con intentos de suicidio, a partir de los genes extra\u00eddos del mencionado estudio.<\/li>\n
  2. Analizamos la conectividad funcional en 410 pacientes de The Menninger Clinic<\/em>, con y sin intentos de suicidio reportados, desde cada regi\u00f3n del cerebro identificada (usando el m\u00e9todo GetROIs<\/em> en el paso anterior) hacia el resto de las regiones del cerebro. Complementariamente, agregamos al estudio un conjunto de peque\u00f1as regiones para las cuales (seg\u00fan la bibliograf\u00eda) hipotetizamos a priori que podr\u00edan ser importantes en el estudio de suicidio (Habenula, Ventral tegmental area and substancia nigra compacta<\/em>, Medial and dorsal raphe<\/em> y Locus coeruleu<\/em>s). Las conectividades que presentaron valores significativamente altos se dieron entre left subiculum<\/em> (una de las 10 regiones identificadas por GetROIs<\/em>) contra right habenula <\/em>y left habenula<\/em>.<\/li>\n
  3. Usamos el m\u00e9todo GetGenes <\/em>para determinar cu\u00e1les de los 130 genes extra\u00eddos del estudio GWAS presentan niveles de expresi\u00f3n g\u00e9nica en el sub\u00edculo, que permita diferenciar dicha regi\u00f3n del resto de las regiones presentes en dicho atlas. Obtuvimos as\u00ed una lista de 10 genes de inter\u00e9s ordenada por importancia.<\/li>\n
  4. Por \u00faltimo, analizamos los genes identificados en el paso anterior, genotipando un SNP<\/em> de cada uno de los diez genes identificados en el paso anterior, entre los mismos pacientes con y sin intentos de suicidio del paso 1, separ\u00e1ndolos por su genotipo. As\u00ed se determin\u00f3 que el gen AKAP7<\/em> (A kinase anchoring protein 7<\/em>, un gen importante en la actividad neuronal en coraz\u00f3n y cerebro) interact\u00faa con la conectividad entre left sub\u00edculum<\/em> y middle frontal gyrus<\/em> en dichos pacientes.<\/li>\n<\/ol>\n

    Este es un ejemplo claro de la utilidad de PGL, donde partiendo de un conjunto de mas de cien genes, pudimos determinar y luego confirmar emp\u00edricamente la importancia de una regi\u00f3n del cerebro asociada la relevancia de un gen, para una patolog\u00eda determinada.<\/p>\n

    En conclusi\u00f3n<\/h3>\n

    PGL es una apuesta no convencional para unir dos campos de las neurociencias, relacionando gen\u00e9tica con anatom\u00eda del cerebro. Diversos proyectos hacen uso de esta herramienta en la actualidad, lo cual genera nuevas oportunidades para probar su efectividad en un \u00e1mbito multidisciplinario. Futuras mejoras incluyen la exploraci\u00f3n de diversos m\u00e9todos de selecci\u00f3n de variables, as\u00ed como la inclusi\u00f3n de mejoras desde el punto de vista estad\u00edstico.<\/p>\n

    Referencias<\/h4>\n

    1] Poblete, G. F., Gosnell, S. N., Meyer, M., Fang, M., Nguyen, T., Patriquin, M. A., … & Salas, R. (2020). Process genes list: an approach to link genetics and human brain imaging. Journal of neuroscience methods, 339, 108695<\/p>\n

    [2] https:\/\/human.brain-map.org\/\u00a0<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Por Guillermo Poblete. En el campo de estudio de las neurociencias, las patolog\u00edas psiqui\u00e1tricas suelen ser estudiadas desde el punto de vista gen\u00e9tico y tambi\u00e9n a partir de estudios por im\u00e1genes del cerebro. Pero existen escasos m\u00e9todos que combinen ambos enfoques para intentar responder a nuevos interrogantes en el \u00e1rea de la salud mental. Es por ello que nos propusimos desarrollar una nueva herramienta destinada a relacionar los resultados obtenidos en ambas \u00e1reas de estudio. <\/p>\n","protected":false},"author":4,"featured_media":1335,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_mi_skip_tracking":false},"categories":[24,25,29],"tags":[21,31,30],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1329"}],"collection":[{"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=1329"}],"version-history":[{"count":5,"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1329\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":1339,"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1329\/revisions\/1339"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/media\/1335"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=1329"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=1329"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/datamining.dc.uba.ar\/predictivos\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=1329"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}